退过学、辞过职，90后小伙科研只为爱好，成果登上Science

本文来自微信公众号：返朴 （ID：fanpu2019），作者：路飞

从本科到读博，然后再做博士后，田申换过四个国家，先后在澳大利亚、日本、新加坡和美国的著名高校中学习、研究。唯一不变的，是他对蝴蝶的迷恋。

特别是蝴蝶翅膀的颜色，在阳光下可以折射出斑斓的光芒，从深沉的蓝到热烈的红，从神秘的紫到耀眼的金，这些色彩，如同隐藏在翼翅间的秘语，诉说着生命的奥秘。这些颜色并非单纯为了装饰，它们是蝴蝶与环境交互的结果，是自然选择的杰作，也是生物适应性的体现。

12月6日，新加坡国立大学博士后田申，以第一作者的身份在Science发表研究性论文，揭示了调控蝴蝶翅膀颜色的奥秘。

美东时间早上8点，《返朴》与田申进行了连线。打开摄像头，对方露出了腼腆的笑容，他笑着说，“没关系，我不紧张。”

五年磨一剑

2019年8月，田申托着行李箱来到新加坡国立大学，自此拧紧了博士征程的发条。用他的话来说，“这五年从来不敢休息，直到我博士毕业，才和父母见面，且还是父母过来找我。”

食堂、宿舍、实验室，是田申的三点一线。他在新加坡国立大学Antonia Monteiro实验室的课题，聚焦在鳞翅目（蝴蝶与蛾）翅膀图案多态性的遗传、发育与进化机理。

在生物学中，多态性是指在多变的环境中，生物在同一自然种群中具有不同的形态，如英国桦尺蛾“工业黑化”的经典案例。

这个案例在高中生物课本上讲过：英国工业革命之前，桦尺蛾大多为白色，以便与树干上白色的地衣融为一体。工业革命之后，随着污染的增加，煤烟杀死了地衣，熏黑了树干，导致白色的桦尺蛾暴露在黑色的环境中而更容易被鸟捕食。此时，一种黑色的桦尺蛾在种群中出现。由于在被煤烟污染的环境中，黑色型更隐蔽、更不易被捕食者发现，在短短的几十年时间里，它们迅速占领整个种群。

多态性的产生是由于DNA序列的改变，使同一基因座上产生多个等位基因，从而产生不同的表型。黑化后的桦尺蛾之所以能够一代代遗传下来，就涉及到了多态性。

除桦尺蛾之外，还有许多相隔1亿年进化历程的蝴蝶与蛾都存在类似的翅膀颜色多态性，例如枯叶蛱蝶的叶形拟态、家蚕的黑白色型等。

在鳞翅目翅膀图案多态性的研究中，有一个进化热点的基因组区域。

这个基因组区域围绕一个叫“cortex”的蛋白质编码基因。过去十多年，大量的全基因组关联分析发现，在鳞翅目昆虫1亿年的进化历程中，与黑色素相关的翅膀图案多样性的形成都与这个基因组区域脱不了关系。因此一直以来，科学家们认为cortex是此基因组区域中控制黑色素产生与否的关键基因。

然而，全基因组关联分析只能通过统计学方法找到与不同翅膀颜色相关联的基因组区域，但不能准确判断其中哪个基因在控制颜色。

大量自相矛盾的证据让人怀疑，cortex是否真的是控制黑色素形成的关键？比如敲除了cortex基因之后，只有10%左右的个体出现明显差异。这启发了田申，他开始测试该基因组区域中除cortex以外其他一些基因的功能，包括之前一直被忽略的非编码基因miRNA——这到了田申的研究“舒适区”，“当我博士开始研究鳞翅目翅膀图案的发育进化机理时，我就下意识地关注到在这个热点基因组区域中，cortex这个基因旁边其实就有miRNA，却一直被人忽略。”

miRNA是小分子非编码RNA，它们虽然不像大多数基因那样编码蛋白质，但它们通过抑制靶基因的表达在基因调控中发挥着重要作用。

在这项研究中，田申发现了一个紧邻cortex基因的miRNA-mir-193。于是，他使用基因编辑工具CRISPR-Cas9在三种深度分化的蝴蝶中敲除了mir-193。研究发现，敲除mir-193之后，非洲偏瞳蔽眼蝶（Bicyclus anynana）、东方菜粉蝶（Pieris canidia）和玉带凤蝶（Papilio polytes）中黑色和深色的翅膀颜色消失了，只留下白色/浅色。

而敲除同一基因组区域中的包含cortex在内的其他四个蛋白质编码基因，并不会影响翅膀颜色。对照实验表明，mir-193才是鳞翅目昆虫中控制黑色素翅膀颜色图案多态性的关键，而非cortex或任何其他附近的蛋白质编码基因。

由于mir-193不仅存在于在鳞翅目昆虫，也存在于整个动物界包括人类，为了扩大研究结果的普适性，于是团队联合密歇根大学在非鳞翅目昆虫——果蝇中测试了mir-193的功能。令人惊讶的是，在果蝇中mir-193也能控制黑色生成，这表明mir-193甚至能控制鳞翅目昆虫之外生物的颜色。

“这项研究参与人员其实很多，我与Antonia Monteiro同实验室的成员，以及日本东京大学程久美子实验室（田申在此读硕士）、藤原晴彦实验室，以及美国密歇根大学Patricia Wittkopp实验室都有合作。”

保卫蝴蝶，保卫文章

田申在讲座丨图源：本人提供

为什么说田申这五年一刻也不敢休息呢？

因为他要保卫蝴蝶，保卫文章。

2020年，实验室的蝴蝶被真菌感染，陆续死了一批，导致很多研究只能搁置，写了一半的文章停在那里。尽管实验室进行了几次卫生消毒，但是蝴蝶还是一批一批地死。幸运的是，田申的蝴蝶安然无恙，但是这群“小精灵”让他整天提心吊胆。

于是他打算给蝴蝶“挪窝”，恰好一个印度裔的教授在同一楼层有一个空房间，田申请求对方借来一用。“多亏了他，我在文章的最后特地向这个教授表达了感谢。”

接下来，田申每天从宿舍出发，第一件事是“趁着自己还没被污染”，先到这个借来的房间处理相关实验；处理完毕之后，再回到自己的实验室完成其他事项。晚上回到住地，第一件事就是把自己“洗干净”，避免第二天污染蝴蝶。

放假期间，田申成了实验室的“留守实验员”，兼顾着帮忙照料同门的实验蝴蝶。所幸在他的看护下，这些蝴蝶都存活了下来。

当田申在新加坡进行紧锣密鼓的实验时，美国两支研究蝴蝶的团队也在同样的研究领域取得了重大突破。他们在同一个热点基因组区域发现长链非编码RNA“ivory”也能调控黑色素生成。

“学界的氛围还是比较包容开放的，当我们得知对方也在研究的时候，三个实验室约定今年2月份同时发了一版预印本。他们这两篇文章分别在8月和10月发表在PANS（美国科学院院刊）上，我还去祝贺了一波。”田申自信地说，“但是我确定我们的工作更加详尽完善。”

后续田申研究发现ivory其实是mir-193的前体，这里还有一个有趣的插曲。当时田申既想补充一项额外的实验充分证明“ivory是mir-193的前体”，又想尽快把这篇文章先发出去，拿不定主意，就去找导师商量，最终决定先投期刊，然后用第一轮审稿的时间完成补充实验。

“我认为我补的实验对于支持某个结论非常重要，所以就算审稿人没有提出，我也希望在后续审稿的过程中把这个结果加上，因为我喜欢做自己文章的审稿人，我希望我的作品滴水不漏。”

果然第一轮审稿结束之后，三个审稿人对这项成果都给予了高度评价。其中有一个审稿人提出希望补充一项实验，直接证明mir-193的前体是ivory，如此整个证据链就会更完整。

其实在此之前，田申已经做完了补充实验，所以拿到审稿意见之后，他很快返回了二稿，“我甚至都担心审稿人会不会觉得我们弄虚作假。”田申笑道。

文章很快被接收，审稿人对文章评价极高，“这将在蝴蝶翅膀图案领域产生重大影响，并且更广泛地对进化发育学产生影响，为该主题的一系列新研究奠定基础。”“这项研究警示了在全基因组关联分析研究中不能只关注蛋白质编码基因。”

从小爷爷给我做捕网

田申1993年出生于河北秦皇岛，从幼儿时期就对昆虫极其感兴趣。当别的孩童还在因为玩具哭闹时，他可以一个人兴致盎然地在小花坛里盯着蝴蝶、蛾子待上半天。父母见他搞一身泥土不但不责怪，还会给他买很多图文并茂的书籍和蝴蝶标本。

因为母亲常驻日本，父亲忙于银行工作，他从小跟着爷爷奶奶生活。爷爷给他做了很多捕捉蝴蝶的网兜，一开始是用竹竿，不知道被玩坏了多少根，后来干脆直接换成钢管，“根本拎不动”。

直到读高中，生物仍然是他最喜欢的学科。“做作业的时候时常把生物作业放在最后做，就像好吃的东西总想留到最后吃”。2012年6月，田申考上了南开大学，生物学是板上钉钉的第一志愿，结果事与愿违，录取了第二志愿——口腔医学。

没有读上心仪的生物学专业，这让田申十分沮丧。于是入学两个月后，他果断选择退学，全力备考雅思，申请国外的学校。次年2月，田申赴澳洲读生物学专业，最终在澳大利亚国立大学获得理科学士学位。囿于常年与母亲聚少离多，在考虑硕士学校时，他选择了日本东京大学，在程久美子实验室，从事miRNA研究。

在日本，硕士课程被称为“博士前期课程”，通常为期2年。完成硕士课程后，学生可以继续进行“博士后期课程”，这通常为期3年，相当于中国的博士学位课程。

硕士毕业那会儿，田申并不确定继续读博还是工作，就一边申请博士，瞄着世界上有名的“蝴蝶实验室”；一边也申请了业界的职位。结果，他拿到了东京大学、剑桥大学、新加坡国立大学的入学offer，一家战略咨询公司也递来橄榄枝。

考虑到博士入学时间较晚，田申决定先入职咨询公司，成为一名高薪体面的白领。一天到晚漂浮在高空中的格子间，端着咖啡，对着电脑，如果向远处眺望，还可以看到皇宫，这样的生活岂不美哉？但田申对这般生活无所适从，“只有试错之后，我才知道自己真正热爱的是科研。”

在工作3个月后，田申下定决心读博。但在东京大学、新加坡国立大学、剑桥大学之间做出选择，也让田申十分纠结。

2019年7月，田申收到了新加坡国立大学导师Antonia Monteiro的邮件，大意是“8月即将开学，你什么时候到校？”于是在一个风和日丽的周六，田申打电话与父母商量，最终决定辞去做了4个月的咨询工作，去新加坡读博。

Antonia Monteiro是葡萄牙人，艺术细胞丰富，同样痴迷于蝴蝶。在她家的一面墙壁上，设计了马赛克瓷砖拼接成的蝴蝶翅膀图案，这一点让田申十分着迷。其实他从小就接受美术训练，在初中时，便与艺考生一起上培训课，他的画作常常是艺考生中的佼佼者，“老师甚至建议我参加艺考”。

“我和Antonia Monteiro很聊得来，她给了我广阔的天地让我发挥。我在这做了四年博士、一年博后，无论是精神上还是经济上，Antonia都很支持我，研究经费支持力度很大，讨论问题也能产生共鸣，”田申忍不住对导师表达感谢，“直到毕业，我和她仍然联系紧密”。

今年10月，田申拿到了美国杜克大学的Hargitt fellowship，现在在Anyi Mazo-Vargas实验室继续做关于蝴蝶研究的博士后研究工作。田申说，“我希望（未来）建立自己的实验室，继续做喜欢的研究工作。”

参考资料

http://doi.org/10.1126/science.adp7899

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