为什么新冠死亡率看似在下降？

本文来自微信公众号：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Heidi Ledford，头图来自：视觉中国

如果说世界上许多地区的疫情是一波接着一波，那印度金奈就是经历了六个月的疫情“洪灾”，Bharath Kumar Tirupakuzhi Vijayaraghavan说。Vijayaraghavan是一名重症监护医师，他所在的阿波罗医院（Apollo Main Hospital）从来没有发生过资源挤兑，但一直忙不过来。虽然新冠肺炎患者数量从10月中旬以来有所下降，但Vijayaraghavan担心10月20日开始的节假日会造成影响，他还担心公众遵守卫生措施的自觉性日益放松。“所有人都累了，”他说，“这成了一个永不结束的医疗问题。”

他能看到的一丝曙光是他们重症监护室的病死率在不断下降。4月时，他们重症监护室里高达35%的新冠肺炎患者和约70%的使用呼吸机的患者都去世了。如今，这里的新冠肺炎患者死亡率下降到了30%，而使用呼吸机的死亡率也降到了45%~50%。“这本身就令人感到欣慰。”Vijayaraghavan说。

相比疫情刚开始的几周，现在能被救下来新冠肺炎（COVID-19）重症患者越来越多了。来源：Diego Vara/Reuters

全球各地都出现了类似的情景。Charlotte Summers是英国剑桥大学的一名重症护理医师，她说英国国家医疗服务体系（NHS）的数据显示，死亡率出现了下降[1]（见“死亡率下降”）。美国匹兹堡大学的重症监护医师Derek Angus说，他们医院的统计团队也发现了死亡率随时间下降的趋势。“毫无疑问，我们注意到了死亡率在下降，”Angus说，“所有条件保持不变，病人活下去的机会增加了。”

来源：参考文献[1]

其中的原因尚不完全清楚。新冠肺炎已经感染了全球5000多万人，夺去了120万人的生命。目前为止，治疗这种疾病并无灵丹妙药或最新技术，治疗策略也没有重大进展。患者的人口统计特征发生转变可能是生存率增加的原因之一。在许多医院似乎能明显看到，医生对新冠肺炎的医治越来越到位，尤其是在医疗系统不再不堪负荷的情况下。不过，这些进步可能会被全球范围内病例数量的增加所抵消。

Vijayaraghavan将他们医院的死亡率下降归功于来之不易的救治经验、对类固醇的使用更加熟悉，以及不再尝试未经证实的药物和方法。

荷兰阿姆斯特丹大学医疗中心的重症监护医师Marcus Schultz表示同意，并指出医生要经过一段时间才会发现标准治疗其实是最有效的手段之一。“在半年的时间里，我们重复了过去20年对急性呼吸窘迫的研究，”他说，“我们把所有的都重复了一边，然后结果全都是一致的。”

数字统计

研究人员很难计算出新冠肺炎死亡率是否真的在下降。计算过程非常复杂。病死率取决于检测：比如，如果一个国家只检测重症患者，病死率就会比开展大面积无症状检测的国家高许多。如果收治患者的人口统计特征随时间改变，那么重症监护室的病死率可能会造成误导。比方说，随着疫情的持续，许多医院报告的年轻患者比例有所升高。

分析这些差异需要非常详细的数据，但在许多国家都很难获得，这也让美国达特茅斯学院的经济学家Andrew Levin很无奈。“我们还是没能拿到科学家和公共卫生官员需要的数据。”他说。

由此一来，研究人员需要花一些时间来确定每例新冠病毒（SARS-CoV-2）感染所对应的死亡人数是否真的在下降，尤其是老年群体，美国华盛顿大学的流行病学家Ali Mokdad说。Mokdad和他的同事一直在监测全球数据，尤其是美国和欧洲的数据。他说，一项包含美国医院协会数据的临时分析显示，如今每例感染对应的病死人数可能已经下降了20%。

重症监护医师指出，治疗方法已经改进了，只是有时候不易察觉。Vijayaraghavan等人认为这来自于思想的转变。在疫情早期，新冠肺炎被认为是一种骇人的新东西，医生可以在紧急情况下使用未经验证的干预方式来救治患者。“不幸的是，许多一开始的讨论被一些‘噪声’搞得更复杂了，包括说这种疾病如何不同，如何前所未见，”Vijayaraghavan说，“这种干扰其实弊大于利——我们当时可能都要走偏了。” 

Summers提到了人们对羟氯喹的狂热——一些初步研究显示，这种疟疾药物或能帮助治疗新冠肺炎。这种可能性让人们对羟氯喹趋之若鹜，虽然没有能证明其有效的强烈证据，但一些医生和政客还是大肆鼓吹这种药物。到了6月，英国的一项大型研究[2]显示，羟氯喹对新冠肺炎住院患者没有效果。与此同时，这项研究和其他研究还发现，羟氯喹可能会对一些患者造成伤害，特别是心脏受损——与抗生素阿奇霉素联用尤其危险[3]。自那之后，研究人员开展了数百个羟氯喹临床试验，浪费了本来可以用在别处的资源和力量，Summers说。“对住院患者来说，羟氯喹没用，”Summers说，“至少我们可以少担心一件事了。”

追逐奇迹

重症护理医师提到了早期人们对细胞因子大量产生的担忧，这些细胞因子能让部分新冠肺炎重症患者的免疫系统更加活跃。这种现象被称为“细胞因子风暴”，它引起了人们对使用靶向疗法抑制免疫反应的兴趣。Vijayaraghavan说，印度的一些医生开始用托珠单抗来治疗新冠肺炎，这种抗体能阻断细胞因子白介素-6（IL-6）的活动。他说，但这可能会令患者更易受到其他感染，这在耐药菌常见的地区是一大风险。

自那以后，其他研究也显示，虽然某些新冠肺炎重症患者的IL-6水平会较健康人或轻症患者更高，但和其他急性呼吸窘迫患者相比并不算高[4]。几十年来，研究人员一直在寻找能针对性地抑制危重症患者免疫系统的方式，但并没有成功，Angus说。“过去二三十年里，我们未能在阻断细胞因子风暴的疗法上取得进展。”

部分研究证实了Angus的消极看法。美国一项针对另一种IL-6阻断剂——沙利鲁单抗（sarilumab）的实验宣告停止，因为药物未能显示出任何益处，而对托珠单抗的一项研究也发现其对新冠肺炎的死亡率并无影响[5]。英国正在开展的一项托珠单抗大规模随机、对照临床试验预计将在12月底之前取得结果，Summers说。

相比靶向性更强的药物，用类固醇从整体上抑制免疫系统已经被证明能降低新冠肺炎重症患者的死亡率。6月16日，英国的RECOVERY试验发现了一种名为地塞米松的类固醇药物，或能将需要吸氧或呼吸机的新冠肺炎患者的病死率最多降低三分之一[6]。（但Summers也提醒，尚无研究显示地塞米松对不需要吸氧的新冠肺炎轻症患者也有效果，可能因为它会削弱机体对病毒本身的防御。）

当时，一些重症监护医师已经在给危重症患者开低剂量的地塞米松了，这是他们治疗急性呼吸窘迫的标准疗法，但是它的安全性依然存在争议。RECOVERY试验的结果鼓励更多人使用地塞米松，但使用剂量很低，所以感染没有增加，Vijayaraghavan说。

迄今为止，类固醇是唯一被证实对新冠肺炎死亡率有巨大影响的药物。“病情较重的人应该用类固醇。”Angus说，“其他的都有风险。”

瑞德西韦（remdesivir）是美国加州的吉利德科学（Gilead Sciences）公司研发的一款抗病毒药物，在美国国立卫生研究院的一项研究中被证明能缩短住院时间[7]。世界卫生组织随后开展的一项实验发现，这种药物对死亡率的作用其实很小，甚至没有，但美国食品药品监督局还是在10月22日批准其作为新冠肺炎的治疗药物。

许多实验性疗法，比如从新冠肺炎康复患者体内提取的血浆，都未被证明是有效的。来源：Lindsey Wasson/Reuters

其他数百种新冠肺炎疗法也在测试中，但许多正在进行的试验规模太小，无法快速得出强有力的结果。其中，进度最快的包括针对新冠病毒抗体的研究，包括纯化抗体——可以单独给药也能混在鸡尾酒疗法中，或是从康复者体内提取的抗体含量较高的血浆。

由于患者能在临床试验之外获得各种治疗，美国康复者血浆研究的进展也受到了限制，但英国的RECOVERY试验希望能从今年的一项大规模随机、对照试验中获得该疗法的数据。同时，印度一项针对464人的开放标签研究发现，康复者血浆不能防止新冠肺炎患者从轻症向重症发展，也不能减少死亡人数[8]。

纯化抗体测试也在进行中，比如针对纽约生物技术公司再生元制药（Regeneron Pharmaceuticals）生产的两款抗体的混合物——美国总统特朗普就使用了这种药物。这些测试主要关注新冠肺炎的轻症患者。尽管特朗普声称这种药物能“治愈”，但针对这种鸡尾酒疗法的大规模临床试验尚未结束，也没有证据表明它对新冠肺炎的死亡率有任何影响。 

面向轻症患者的部分研究显示，使用这些抗体治疗可以减少住院人数。但在10月，美国国立卫生研究院在发现没有治疗效果后，终止了在新冠肺炎住院患者中使用印第安纳州制药公司礼来（Eli Lilly）生产的一款抗体药物的试验。再生元制药面向重症患者的抗体鸡尾酒疗法试验也停止了入组。

研究人员还在摸索是否能给患者使用更高剂量的抗凝血药，或在感染早期就给药——这些血块是新冠肺炎一个出人意料的特征。

Angus希望能有研究测试这些药物联合使用的效果。他是REMAP-CAP（针对社区获得性肺炎的随机、嵌入式、多因素、适应性平台试验）的一名研究员，这项试验覆盖19个国家的260个地点，旨在增加或剔除一些疗法。“比如，瑞德西韦可能在使用类固醇的情况下效果更好，”他说，“我们需要能同步随机测试多种药物的试验。”

回到根本

一些重症监护研究员不太相信存在某种非常有效的药物，他们指出，为急性呼吸窘迫寻找“灵药”的数十年尝试都以失败告终。“除了疫苗以外，我认为决定不同结局的因素包括其他为患者供氧或换气的方法。”

在疫情初期，一些新冠肺炎患者的病情迅速恶化引起了医生的警觉，加拿大大学卫生网络（University Health Network）的重症监护医师Eddy Fan说。“如何才能最好地控制好局面，存在很多未知，”他说，“因为病人可能很快就不行了，当时的想法是尽快给他们用呼吸机和呼吸管，防止病情恶化。” 

回过头看，临床医生可能有点操之过急了。Schultz记得他曾让患者放下手机，好给他们用呼吸机——但需要上呼吸机的人一般是打不动电话的。随着医生能够更加自如地治疗新冠肺炎，许多人意识到过早使用呼吸机是没有必要的，Fan说。

遗憾的是，公众开始担心呼吸机本身会带来伤害，Summers说。现在，她说，如果你向家属建议给他们的亲人用呼吸机，家属会不满，即使已经没有其他合适的方法可以供氧。“你听到的说法是，呼吸机会杀人，”她说。“那真是帮倒忙。”疫情中死亡率最低的NHS医疗中心都使用了呼吸机，只不过没有过早使用。他们按照标准流程，在该用的时候用了呼吸机，Summers说。

根本上说，Summers和其他人将死亡率的可能下降归因于对标准医疗操作的坚持，而不是医疗进步。“都是一些细节。”Angus说。

这或许意味着，将死亡率控制在低水平的关键，可能是遏制病毒传播的措施。新加坡的新冠肺炎死亡率处于全球最低水平，对此，亚历山大医院的重症监护医师Jason Phua认为新加坡的成功之处是它抑制住了病毒传播，让医院不会发生资源挤兑。来自武汉的早期报告显示，使用呼吸机的新冠肺炎患者的死亡率接近97%，他说。在新加坡，重症监护室的死亡率一直没超过15%。“我不觉得是因为我们用对了药，”他说，“我认为是因为其他地方发生了医疗资源挤兑。”

疫情之下，许多医院快速增加了重症监护床位，但这需要向其他科室借调医护人员。一段时间后，这些医护人员逐渐熟悉了重症监护流程，学会了发现患者病情加重的征兆。医院也了解如何将具有重症危险因素的患者进行分诊，让他们接受更密切的医疗观察。

根本上说，将新冠肺炎死亡率降低10%~20%像是重症监护室的一次巨大胜利，Levin说。但现在的死亡人数依然相对过高，尤其是在老年人中，80岁以上老年人的病死率接近30%。与此相比，他认为遏制病毒传播才是减少新冠肺炎死亡人数的最好办法，“在宏观层面上，从公共政策的角度上看，我们要说，‘让我们确保七八十岁的老年人不被感染。’”

参考文献

1. Dennis, J. M., McGovern, A. P., Vollmer, S. J. & Mateen, B. A. Crit. Care Med. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000004747 (2020).

2. The RECOVERY Collaborative Group. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2022926 (2020).

3. Bessière, F. et al. JAMA Cardiol. 5, 1067–1069 (2020).

4. Sinha, P., Matthay, M. A. & Calfee, C. S. JAMA Intern. Med.180, 1152–1154 (2020).      

5. Stone, J. H. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836 (2020).

6. The RECOVERY Collaborative Group. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436 (2020).

7. Beigel, J. H. et al. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007764 (2020).

8. Agarwal, A. et al. Br. Med. J. 371, m3939 (2020).

原文以Why do COVID death rates seem to be falling?为标题发表在 2020年11月11日的《自然》新闻特写版块

本文来自微信公众号：Nature自然科研（ID：Nature-Research），原文作者：Heidi Ledford

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