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癌症早筛风起，千亿蓝海市场的魔幻与现实

来源：晰数塔互联网快讯时间：2021年04月06日 14:13

编者按：本文来自微信公众号“亿欧网”（ID:i-yiou），作者：漆叶青，编辑：刘聪顾彦，36氪经授权发布。

从去年到今年，在全球范围内，癌症早筛正迎来前所未有的热度。

在国内，2020年，累计16家有明确早筛业务的企业完成了共63亿元融资；在国外，巨额收购频现——Illumina 80亿美元收购旗下子公司Grail，Exact Science 21.5亿美元收购Thrive。

到诺辉健康上市，这种热度攀至巅峰。在春节后的第一个交易日，以高发癌症居家早期筛查和检测服务为主业的诺辉健康登陆港交所，开盘暴涨185%，市值突破300亿港元。

然而，在魔幻的资本热度背后，全球范围内真正获批上市的肿瘤早筛产品屈指可数，大多企业仍然处于底层技术开发和前期研发阶段，投入和亏损是常态。

即便诺辉健康的结直肠癌产品常卫清已经拿到注册证，与“7年研发，超过1亿美元”的高额成本相比，2020年常卫清的销售收入仅3757万元，不过是“杯水车薪”。

这样一热一冷的局面，不禁让人对当前的癌症早筛市场充满疑问。

接下来，在这篇文章中，我们试图说清楚这些问题：现阶段的癌症早筛究竟因何而热？与传统早筛检查有哪些区别？早筛产品开发的壁垒在什么地方？哪些癌种的产品在研发上走得最快？从研发到产业化落地，普通人距离用上这些早筛产品还有几道坎？

肿瘤早筛非新概念，技术更迭带来新机会

去年9月，在南京举办的一场创新投资峰会上，世和基因高调宣布了进军肿瘤早筛市场的战略，并基于其自主研发的多组学肿瘤早筛模型MERCURY，启动了10万例肿瘤早筛检测的金陵队列研究专项。

在此之前，成立于2013年的世和基因专注于肿瘤精准治疗领域。“最开始我们主要是做晚期的用药，但也一直想把检测往前推，因为肿瘤早期患者治疗的获益要比晚期更大。”世和基因CMO张宪向亿欧EqualOcean谈及了当时的考虑。

除了需求层面，技术层面是世和基因考虑的另一个维度。张宪指出，此前通过影像学方法、一些癌症标志物的检测可实现早筛的目的，“但从技术本身来看的话，影像学检测可能存在放射性的问题，或者说诸如肠镜、胃镜之类的检测手段是侵入性的”。

在张宪看来，液体活检是更有前景的方向。他认为，基于非侵入式血液检测的液体活检非常便捷，不过由于早中期肿瘤释放到血液里的信号非常微弱，对检测的灵敏度、能否捕捉这样的信号有非常高的要求，倘若检测灵敏度能够比较高、真正能够预测肿瘤的话，是存在比较大的前景的。

基于这样的判断，世和基因开发出MERCURY模型，该模型结合了液体活检、CNV分析、甲基化分析及世和自主NOAH算法。前期数据验证结果证明，在肝癌、肠癌和肺癌早筛应用中，MERCURY模型在特异性98%下，检测敏感性高达80%-95%。

“最终我们累计做了3000多例的前期研发，证实了我们的技术对于区分早期肿瘤跟健康人群有良好的性能。”张宪具体说道。

不止是世和基因，被称为“基因检测第一股”的贝瑞基因也在更早的时候，将其拥有的肿瘤业务相关资产以869.93万元对价转让给子公司福建和瑞基因科技有限公司，和瑞基因由此成立。其业务涵盖“一早一晚”，“早”即早期的筛查，“晚”则为中晚期的肿瘤用药基因检测。

和瑞基因CEO周珺在接受亿欧EqualOcean采访时谈及了他对目前整个肿瘤早筛市场的感知。在他看来，目前一二级市场对早筛的关注度确实已经提升到了一个很高的高度，整个产业落地的情况也在稳步推进。

不过他也指出，肿瘤早筛并非一个新概念，部分瘤种基于影像、蛋白等技术的传统筛查方法早已存在，如肺的低剂量螺旋CT、乳腺的钼靶、肝的甲胎蛋白检测（AFP）和超声。“在追逐热点的同时要理清这个概念，我们现在所说的肿瘤早筛的大机会到底在哪？”

在周珺看来，这个机会在于以NGS（高通量测序）技术为代表的分子检测技术运用之后，可以在更大范围内观测更复杂的维度，把各类数据和早期信号都获取下来，做一个更系统和全面的分析，且可以随着检测数量的增长，不断升级与提升性能。

他认为，这次肿瘤早筛技术新浪潮的产品核心形态有三个特征：以算法为核心、以数据驱动、可自我迭代。

产品注册必经之路，前瞻性研究拉开差距

在开发新一代肿瘤早筛产品的过程中，已有的传统检测手段是始终无法回避开的一座“大山”。

“比现有检测手段更早观测到这件事情不能自说自话，我们必须在一个真实的世界里去看、运用前瞻的方式，能不能证明我们的产品和推广服务比现有的筛查路径或者‘金标准’有更优异的表现，而回顾性研究无法得出这样的结论。”周珺具体说道。

他将癌症早筛的产业化路径概括为四个阶段：底层技术开发-回顾性研究-前瞻性研究-产业化落地。其中，回顾性研究是指在已知患病的样本或人群中进行技术验证，而前瞻性研究则是在真实世界中对不确定患病人群进行筛查诊断。

周珺向亿欧EqualOcean指出，只通过一些回顾性的研究无法观测到真实世界的情况，同时回顾性研究会带来一些偏差，因此前瞻性研究成了不可替代的部分。“往三四年前，对此认同的还不多，但现在可以看到，基本头部的团队都认同了这说法。”

不过，由于需要观测到足够多数量的阳性结果样本，前瞻性研究往往需要保证足够大的入组人数，而随着试验人群的增加，多中心的试验成为必需，研究的组织难度随之提升。加上至少需要3年的随访，上亿元的资金投入，是否有能力开展前瞻性研究是布局肿瘤早筛领域企业间竞争最重要的差异化因素。

更重要的是，前瞻性、大规模临床研究还是癌症早筛产品获得注册证的必经之路。

此前在“常卫清”的上市发布会上，诺辉健康CEO朱叶青回忆产品研发过程时说道，在临床试验之初，他们曾反复问药监局一个问题——中国到底能不能审批一张癌症早筛的注册证。药监局的回复是：“我们从来没说不能有这张证，但问题是你是否愿意做大规模前瞻性的多中心临床试验。”

为此，诺辉健康历经7年研发，投入超过1亿美元，临床试验前瞻性入组 4245 例受试者，完成了中国首个前瞻性、大规模、多中心癌症早筛注册临床试验“Clear-C”，最终拿下了国内首个具有癌症早筛产品意义的注册证。

和瑞基因也早在2018年就启动了PreCar肝癌早筛项目，该项目是国内首次、且唯一一个基于NGS技术开展的超大规模肝癌早筛前瞻性队列研究项目，也是目前全球最大、进展最快的肝癌前瞻性队列研究。和瑞基因对此的总投资已超过亿元。

也正是基于这项研究，去年8月，和瑞基因发布了肝癌早筛产品“莱思宁”。该产品不仅可以较传统金标准提前6-12个月区分肝硬化和肝癌人群微弱的分子生物学差异，还可监控肝癌复发，为患者提供精准的术后动态监测，有效延长生存期。

除了诺辉健康与和瑞基因，去年11月，康立明生物也宣布启动“中国体检人群结直肠癌早期筛查项目——SDC2基因甲基化技术筛查结直肠癌应用多中心研究”。

几天前，泛生子则更新了肝癌早筛前瞻性队列研究的最新数据，基于对1615名乙肝表面抗原阳性患者的随访，其产品HCCscreen（TM）实现了88%的灵敏度和93%的特异性。泛生子称，将在第二季度启动肝癌早筛产品的注册临床试验。

研发结果符合预期，肠癌和肝癌产品引领市场

从目前开展的前瞻性研究来看，多数研究集中在肠癌和肝癌两大癌种上，有明确产品发布的也多是这两大癌种。

周珺向亿欧EqualOcean指出，瘤种的选取跟瘤种本身的生理特性、生物学基础，以及企业选择的技术路线是相关的，目前能看到的结直肠癌和肝癌的进展，他们所用的技术路线，以及瘤种的生理特点均存在较大的区别。

对于结直肠癌，目前对其生物学原理、发病机制的理解和研究较为透彻。同时由于其病程非常长，从早期的息肉到腺瘤进而发展至恶性肿瘤需要十年以上时间，只要在过程中对发现的一些迹象做干预，后期预后效果就比较好。

目前在临床上，结直肠癌筛查主要依赖大便隐血检测（FIT）和结直肠镜检查两种手段，但各有缺陷。

普及度高的大便隐血检测虽然操作方便，无创、非侵入且价格便宜，但灵敏度有限，只有60%左右；而结直肠镜检查虽是诊断的“金标准”，准确率高，但由于其具有侵入性创伤，且需要复杂严格的“清肠”准备，患者依从性相对较低，不少人听到“肠镜”就望而却步。

因此，在结直肠镜检查和大便隐血检测之外，迫切需要一项兼具非侵入性、灵敏度高的检测手段来作为支持和补充。

早在2014年8月，FDA就批准了美国早筛企业Exact Sciences推出的非侵入型、大便DNA结直肠癌筛查试剂盒Cologuard，该试剂盒通过分析粪便DNA和血液生物标志物来筛查结直肠癌，被证明能够在平均风险群体中发现92%的癌症和69%的晚期癌前息肉。

在国内，基于结直肠癌血液样本的博尔诚“思博定”早已于2015年获批上市，基于粪便样本的康立明“长安心”和晋百慧“睿肠太”于2018年获批上市，同样基于粪便DNA检测的诺辉健康“常卫清”则在去年11月拿下了注册证。

对于肝癌，周珺介绍，在中国肝癌的疾病临床转化路径非常清晰，80%以上都是从病毒感染到肝硬化最终发展至肝癌，且针对肝癌的药物治疗多年未有特别大的突破，早期手术一直是最有效的治疗方案。因此，临床对于肝癌的早期筛查和干预存在迫切的需求。

目前，AFP联合B超检测是肝癌临床筛查的推荐方案，但这种筛查方法对早期肝癌的诊断灵敏度不足，且病人的依从性也较差。根据国家癌症中心披露的数据，目前国内的肝癌早诊率仅23%，近80%的患者就医确诊时已是中晚期。

临床上也迫切需要开发一种针对肝癌的，适用于广泛人群的无创、有效、经济、实用的筛查手段。

“结直肠癌选取检测的样本多为粪便，是因为肿瘤生长方向和肿瘤DNA释放的方向，通常是脱落到肠道里头；而肝脏血液供应比较丰富，和人体的血液循环系统有密切的关系，适合采用外周血检测的方式，去捕捉肝癌早期在外周血里释放的微小肿瘤信号。”周珺指出。

因此，不同于基于PCR检测技术的粪便肠癌早筛产品，肝癌早筛产品以浓度较低的循环肿瘤DNA（ctDNA ）为检测对象，多采用NGS 技术。目前全球尚无肝癌早筛产品获批，和瑞基因和泛生子均在开展前瞻性研究，作为申报体外检测产品（IVD）产品的数据支持。

周珺强调：“倒推到三四年之前来看，中国癌症早筛领域研究更多还是基于一些海外团队的研究情况，做初步借鉴并摸索自己的方向。肝癌和结直肠癌经过这几年的研究，在临床上交出了最符合预期的数据，因此未来一段时间还会持续受到市场的关注。”

从LDT到IVD，从院内到院外

由于没有正式拿到产品注册证，和瑞基因去年发布的产品莱思宁主要通过LDT模式，也就是实验室检测服务（Laboratory Developed Test）销售，首批落地范围涵盖国内数十家三甲医院及临床机构。

LDT这一模式多应用于基因检测企业开展肿瘤伴随诊断及早筛，通过院内取样、院外检测，企业实现收费和盈利。该模式此前在合规性上曾颇受质疑，不过近期发布的《医疗器械监督管理条例》被认为监管已对LDT逐步放开。

LDT模式最大的问题可能还在于，单家医院的覆盖范围极其有限——这也注定了其服务模式没有规模效应，要想做大规模，只有覆盖更多的医院。

相比LDT，持证销售是更兼具合规和规模效应的销售模式。一旦产品获得药监局批准，就可以从第三方外检模式走向IVD模式，获批试剂盒可进入医院采购名单，成为医院常规检测项目。

周珺指出，就IVD检测试剂盒的申报，监管部门与和瑞基因保持持续的沟通。和瑞基因会同时推进这两个产业落地的路径，一方面基于LDT的模式扩大覆盖与推广，一方面通过重大专项加快IVD申报进程。

诺辉健康的常卫清也是如此。直到2020年11月底，常卫清才获得NMPA创新三类医疗器械批准。在此之前，常卫清主要是作为LTD服务面向体检中心进行推广；获批后，常卫清才作为IVD产品在医院和医疗机构进行销售。

除了上述的产业化路径，对于具体的销售和推广渠道，周珺将其总结为CBG，即Clinic、Business、Government，分别对应跟临床、商业机构、政府部门的对接。

在他看来，就这三大渠道方向而言，临床的价值是最高的。

“这跟中国整个临床环境相关。肿瘤的早期筛查诊断问题是最严肃的临床问题之一，按照中国现有的临床生态，患者或者高危人群最终需要找三甲医院医生寻求临床的干预，这也就决定了我们的产品必须先获得临床的认可与背书，才能在更大范围内加快进行推广”。

诺辉健康从一开始瞄准的就是C端市场，希望能够实现任何“居家筛查”。在他们的构想中，其产品未来在任何渠道都能买到，并且所有设计都是围绕居家取样展开的，通过物流把样本送到中心实验室检测。

这就如同现在的一些基因检测消费，普通人线上下单，收到试剂盒后自行采样唾液，再邮寄回特定实验室，便能坐在家中查收结果了。

朱叶青的发言也证实了这一点。他曾在多个公开场合强调，早筛产品的应用场景一定是在医院外，但诺辉健康要找到一个临床路径，使产品具备更加明确的临床意义，才能让更多专业医生为产品背书，这也是诺辉健康从医院端转向普通消费者的关键。

对于院内还是院外这个问题，某一线投资机构的合伙人廖钰（化名）指出，两大渠道铺设的最大区别就在于院内的时间成本更高。“在院内卖，首先要让它形成收费项目，而这在医院的门诊就比较难，顶多可能只是进入三甲医院的体检中心，但鉴于医院体检中心客户多为企业的员工体检，几百的客单价注定了癌症筛查很难被列为常规选项。”

“而走商业体检机构，相对来说会更容易进入一点，但是对于企业来说，这种销售渠道费用会更高。”她具体分析了两种渠道路径的优劣。

眼下，另一个更有意思的销售方式是，嫁接大药企的营销网络。例如，泛生子携手正大天晴开拓肝癌早筛市场，诺辉健康与阿斯利康在中国大陆地区公立医院及药店和互联网医院推广常卫清。

在廖钰看来，在这中间如果没有一个付费方做衔接，这类合作很可能只是沦为挂在纸面上的所谓战略合作。“药企主要为了卖药，他们愿不愿意做早期筛查？除非中间有个保险公司作为支付方衔接来做控费，在早期筛查和日常干预都已介入的情况下，最终用户还是得了这个病，这个时候保险去做赔付、药企针对性用药。”