​一秒变基友？中美科学家开发首个超微、无线光遗传控制设备，成功实现小鼠 “社交控制”

编者按：本文来自微信公众号“学术头条”（ID:SciTouTiao），作者：ZS，编审：王新凯，排版：王落尘，36氪经授权发布。

近日，来自美国西北大学的黄永刚教授、Kozorovitskiy 教授、Rogers 教授以及大连理工大学的解兆谦教授合作，成功开发出首个超微型、无线、无电池且完全可植入的光遗传控制设备，并在小鼠体内成功实现无线光遗传控制，让一对陌生的小鼠快速成为了 “好兄弟”。

相关研究以 “Wireless multilateral devices for optogenetic studies of individual and social behaviors” 为题，发表在最新一期的 Nature Neuroscience 杂志上。美国西北大学黄永刚教授、Kozorovitskiy 教授、Rogers 教授以及大连理工大学解兆谦教授为本文通讯作者。

对此，Kozorovitskiy 教授表示，“以前的光遗传学技术无法观察多只动物在复杂环境中的社交互动。因为此前的光遗传学控制需要用到光纤，而在复杂环境中，光纤容易被折断或将动物缠绕住。显然，我们开发的无线光遗传调控装置更适合在复杂环境中研究动物的行为。”

神奇的光遗传学

光遗传学是一项整合了光学、软件控制、基因操作技术、电生理等多学科交叉的技术。我们知道，当神经元处于静息状态时，细胞膜两边存在着电位差，这被称为静息电位。静息电位的产生是由于膜内外各种离子的分布不均衡，以及细胞膜蛋白对各种离子的通透性不同造成的。

而光遗传学的基本原理在于，首先运用工具病毒载体，将光感基因（如 ChR2，eBR，NpHR3.0，Arch 或 OptoXR 等）转入到神经系统特定类型的细胞中进行特殊离子通道或 GPCR 的表达。光感离子通道在不同波长的光照刺激下会分别对阳离子或者阴离子的通过产生选择性，如 Cl-、Na+、H+、K+，从而造成细胞膜两边的膜电位发生变化，达到对细胞选择性地兴奋或者抑制的目的。

图 | 可以操控大脑神经元的光遗传学技术（来源：spectrumnews）

相比起传统的研究方法，光遗传学有着无可比拟的优点。它只需要向细胞内转入一个蛋白，实际操作性高；以光作为刺激媒介，可实现神经细胞的毫秒级操控；利用光遗传技术观察神经投射；通过组织特异性启动子实现特定细胞的调控；对实验动物的创伤远远小于传统方法，且没有异物侵入组织；可以用定位的光纤来局部刺激细胞，也可以设计弥散光大范围刺激脑区。

早在 1960 年代，耶鲁大学年轻的科恩教授（Lawrence B. Cohen) 就开始想办法引进一个光的元素，把神经电信号变成光。

他的想法是利用一种化学染料把神经细胞染色。染料的分子并不进入神经细胞，而只附着在细胞膜上。这样当神经细胞产生电信号时，染料的分子结构受到电场影响而改变颜色。这样就可以通过测量染料的荧光来对神经组织进行成像。

但是这种方法有个明显的缺点，就是对神经细胞没有选择性，不同神经细胞对光信号贡献没法分开。我们知道大脑中有兴奋和抑制两种神经细胞，就像汽车的油门和刹车，兴奋的负责 “嗨”，抑制的负责瞌睡。如果有一种方法能分清楚这两种不同细胞的信号，那研究工作就更上了一层楼。可是化学染料对神经细胞的选择性是很差的，远远做不到分辨不同来自细胞的信号。

1990 年代，下村脩的水母荧光蛋白迅速成为光学遗传学领域中的第一个明星。首先，它的基因被克隆，并可以在其他物种中表达。由此只要把它的基因转移到某些细胞中，这些细胞就可以在组织中发亮，给科学家指引目标。

2005 年，斯坦福大学 Karl Deisseroth 实验室通过在小鼠活体神经细胞中表达藻类光敏蛋白，然后成功使用外部光源来控制和监视小鼠大脑活动。这一研究成功实现活体神经细胞响应不同波长的光刺激调控，宣布人类正式拥有了精准操控大脑的工具。

这项技术听起来可能像是科幻小说，但是它确实是一项非常重要的技术。目前，人类利用光遗传学技术在修复失明和神经退行性疾病上都取得了非常重大的突破

新型超微、无线、无电池、可植入光遗传控制设备

虽然光遗传学是一项应用前景十分广泛的技术，然而此前的光遗传学研究一直受到光传输技术的限制。例如，此前人类可以轻松利用光遗传技术控制单独动物的神经活动，却对于多只动物的社交活动束手无策。

因为光遗传学控制所需的光源通常会通过光纤与动物头部连接。而当动物四处活动时，光纤无疑是一个巨大的阻碍，会限制动物的行动，也容易被折断。

为了解决传统光纤的束缚，研究人员尝试开发了一种微小的无线光调控设备，该设备可以轻轻地放在动物头骨表面，通过 LED 柔性细丝探针延伸至大脑内部，控制神经元活动。

（来源：美国西北大学官网）

这一微型设备利用近场通信协议，类似于手机的电子支付技术，使得研究人员可以通过计算机实时控制 LED 灯的活动。此外，这一无线设备利用实验场地周边的线圈为设备进行无线供电，无需笨重的电池，也可以长期使用。

为了验证这一技术的实用性，研究人员设计了一个实验来探索光遗传调控下的小鼠社交互动。

在封闭环境中，当两只小鼠彼此靠近时，研究人员通过无线光遗传调控设备激活这两只小鼠大脑中的高阶执行功能相关神经元。结果发现，相比于其他小鼠，这两只小鼠迅速化身 “好兄弟”，开始频繁、长时间的互动和交流。而一旦失去刺激，这两只小鼠又会迅速降低社交和互动的频率，变得 “冷淡”。

对此，Rogers 教授表示，“本研究首次在特定环境中同时对多个光遗传调控设备进行完全独立的数字控制，实现了光遗传学的无线控制。这一技术的成功对于社群动物的脑活动研究非常重要，这也是目前神经科学领域最有趣、最前沿、最令人兴奋的方向之一。”

总的来说，这一研究，首次证明了无线光遗传调控装置的可行性，并首次在社群动物中实现社交行为调控，为未来社群动物脑活动研究奠定了基础。

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41593-021-00849-x

https://news.northwestern.edu/stories/2021/05/implanted-wireless-device-triggers-mice-to-form-instant-bond/

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