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Crispr 基因编辑突破：这是个多大的事儿？

来源：晰数塔互联网快讯时间：2021年08月02日 11:35

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编者按：CRISPR基因编辑技术是一种非常有前途的技术，可以治疗很多过去束手无策的遗传病。近日，美国生物科技公司Intellia Therapeutics开发的全球首个CRISPR基因编辑疗法首次进行了人体体内试验，并展现出初步的安全性和有效性。这件事的意义何在？会有什么风险？未来会如何发展？Sam Fazeli对此进行了分析。原文发表在彭博社，标题是：Crispr Gene-Editing Breakthrough Is a Big Deal. How Big?

在Intellia Therapeutics与Regeneron Pharmaceuticals近日发布消息，称首次对人体利用基因编辑Crispr技术的进行了某种疾病的临床试验，并取得了有希望的发现。消息传出后，Intellia 的股价飙升了 40% 以上。Bloomberg Opinion撰稿人Sam Fazeli回答了相关问题。

据我们所知，这是第一次成功的对人类进行的Crispr基因编辑，而且似乎效果不错。这是件大事吗？

肯定的。新数据（尽管只是来自少数患者）表明，这项新技术不仅适用于人类，而且非常安全，至少在本次试验的所测试的两剂情况都是如此。这一点很重要，因为这是科学家第一次能够以非常特定的方式去修改患者细胞中的 DNA。这项引人入胜的技术很简单，其实就是分子剪刀（Cas9），在“导向RNA”的引导下，切除DNA的特定部分。细菌就是用这种办法来灭活入侵的病毒的。在Intellia 的试验里，他们利用该系统来让某个折叠错误的蛋白质（转甲状腺素蛋白或 TTR）的基因失活，在某些罕见的情况下，它会在患者体内堆积，导致最终会致命的神经和心脏损伤。

为什么它可能比已被批准的其他形式的基因疗法更有效？

Intellia所做事情的美妙之处在于，尽管还需要更多数据来证明它在人类当中是 100% 特异性的，它对一种疾病基因产生了高度特异性的“击倒”。人们应对此类疾病还有一种办法，就是要么用针对某种蛋白质的抗体，要么用某种形式的 RNA 沉默或反义方法，从而阻止蛋白质的产生。事实上，Alnylam （Onpattro）已经批准了一种针对Intellia所研究的罕见疾病的药物。但这些是需要持续治疗的药物，而基因编辑方法应该是一次性搞定的。

这种编辑是永久性的——就对疾病产生预期效果而言，这也许是件好事，但听起来也很可怕。有什么原因可能造成问题吗？

其实并没有，尤其是如果科学家证明这种技术确实跟设计目标一样具有指向性，而且迄今为止在动物研究中似乎也是如此的话。但我们还需要更多的数据来证明这一点。问题在于人体非常复杂，而且在某些人身上的效果要比其他人的好的风险总是存在的。事实上，数据表明，相同剂量的疗效在三个不同的人之间就有所不同。Intellia技术的好处之一是它用了脂质纳米颗粒来传递有效载荷——这个跟辉瑞—BioNTech和Moderna的 mRNA 疫苗所使用的那些类似于。这降低了跟大多数其他基因疗法使用病毒相关的风险。

会造成任何的安全问题吗？

数据显示这种疗法几乎没有副作用，这一点很惊人。但这家公司打算针对下一组患者采用更高的剂量——是迄今为止试验的最高剂量的三倍。这可能会增加副作用。但这项技术用当前的剂量可能就已经足以切除问题蛋白质了，所以Intellia可能不需要冒这个风险。对于系统正确完成自身工作所需的 Cas9 蛋白也可能会产生免疫反应。如果是这种情况，不太可能会引起问题，但可能会导致第二次给药出现问题，而这意味着第一次的药效需要维持。

说到这个，药效情况怎样？可持续吗？

这个问题很关键。从动物研究来看，药效已至少维持了52 周。但从人类临床实验来看，数据目前停留在 28 天。因此，该公司需要证明人类蛋白质水平的降低是可以维持的。否则的话，就像前面提到的那样，再次补充相同的药物的机会很可能非常有限。其他公司正在研究这种技术的不同版本，希望可以再次给药，但要想了解是否需要再次给药或者是否可能，还有大量工作需要完成。

对于Intellia以及一般而言的这类基因编辑来说，未来的道路该怎么走？什么时候可以更大规模地推广？

持久性和长期安全性很重要，因为这种药物很贵，可能要数十万美元或更多。但是Intellia还需要展现出对患者的临床好处，尽管我怀疑，鉴于 TTR 水平与疾病之间的直接相关性，在这种情况下这一点并不是什么巨大风险。在前进的道路上，这些发现证明了人类“基因敲除”的可行性。Intellia还有其他计划也采用了这种技术来治疗其他疾病，包括所谓的遗传性血管性水肿。下一步是科学家能不能从真正意义上对基因进行“编辑”以纠正突变。Intellia以及其他几家基因编辑公司正在开展此类项目。关键问题是：对患者真正的基因编辑能不能高效完成，是不是可以对任何器官进行编辑，而不仅仅是那些相对容易接触的器官，比方说肝脏？另一个问题是这种系统是不是可以用于纠正多种突变，因为并不是所有的疾病都是由一种突变引起的。

CRISPR是不是基因编辑明确的发展道路？还是说我们可以做得更好？

还有其他一些技术正在研发中，比方说 TALEN、Sangamo 的锌指核酸酶和位点特异性核酸酶。但最终，大家要实现的目标都是一样的。Intellia 的数据显示，至少在某些容易接近目标器官的环境下，是可以在人体内完成的。这为所有这些技术的试验打开了大门。还要进行额外的研究以及获得额外的人体数据才能发现任何的优势或问题。

基因编辑会引起一些伦理问题——我们怎么才能确保正确的使用方式？

这是一个很大的社会问题。在多莉羊被克隆出来时，我们已经看到相关社会影响。归根结底，科学的工作是提出新技术，监管机构和政府则要确保新技术的应用有适当的理由、适当的方式以及适当的背景。

你提到了上述药物的成本可能会很高。其他的基因疗法也非常昂贵，那些公司以这些疗法属于“一劳永逸”作为理由。这种技术也会是这样吗？

我认为这就是我们要开展更多讨论的地方，我们要找到更好的办法，鼓励创新，而不是让大家负担不起。我听说过有那种买药的俱乐部，比方说，诺华公司的基因疗法Zolgensma，这种疗法可以治疗脊髓性肌萎缩症。这种病很罕见，但对某些婴儿来说是毁灭性的。但是这种疗法的费用大概要 200 万美元，这笔费用是很难承担的。如果基因编辑最终能兑现自己的承诺的话，鉴于到单基因疾病的数量，这可能会给社会带来巨大的成本负担，更何况全社会仍受到疫情带来的经济影响。

译者：boxi