全球首例，百万瘫痪人群的福音：3D人造脊髓治愈瘫痪小鼠

生活中，意外摔伤或交通事故导致的外伤性截瘫，影响着全球数百万人的生活。一般而言，脊髓完全横断、神经细胞被破坏，神经纤维断裂的患者，目前尚无十分有效的治疗方案，大多终生瘫痪，生活质量非常差。

而现在，终于看到了希望。

近日，来自以色列特拉维夫大学 Sagol 再生生物技术中心的 Tal Dvir 博士带领的研究团队与以色列再生医学公司 Matricelf 合作，成功开发了一种 3D 打印脊髓组织植入物，可以有效修护断裂的脊柱。在动物试验中， 新型疗法让100%的早期瘫痪小鼠以及80%的长期瘫痪小鼠恢复了行走能力。

对此，Dvir 教授表示，“在瘫痪小鼠模型中，新型 3D 打印脊髓组织植入物可以快速修复小鼠受损脊柱，最终使它们恢复行走能力。据悉 这是全球第一个组织工程植入物在长期瘫痪动物模型中恢复运动能力的实例 ，这一模型也是人类瘫痪治疗最相关的模型。” 

相关研究以“Regenerating the Injured Spinal Cord at the Chronic Phase by Engineered iPSCs-Derived 3D Neuronal Networks”为题，发表在最新一期的 Advance Science 杂志上。 

难以挽回的创伤性脊髓损伤

提到创伤性脊髓损伤，相信大家不会太陌生。创伤性脊髓损伤，指的是我们的脊柱由于受到外力的撞击而损伤，导致损伤部位以下肢体出现瘫痪的疾病。

在外力的作用下，脊柱会直接受损，从而导致神经细胞死亡，血液脊柱屏障破坏以及细胞外基质的降解。之后受损部位会出现继发性促炎损伤级联反应，进一步破坏受损组织，形成胶质瘢痕，导致永久性的神经功能障碍。

一般来说，根据脊髓受损的程度不同，患者预后差别非常大。对于轻度损伤，例如脊髓挫伤，本身无明显器质性改变，仅表现出短暂的脊髓休克，此类患者预后较好，几乎不会影响正常生活。

而对于重度损伤的患者，例如发生了硬脊膜外血肿，虽然大部分功能可以恢复，但是还是会留下后遗症。 最严重的是脊髓完全断裂、神经细胞受损严重的患者。此类患者几乎不可能恢复运动或感觉功能，大多面临终生瘫痪。

（来源：Pixabay）

目前，为了重新连接受伤的脊髓，临床研究人员曾提出过多种方法，例如在急性损伤期将不同类型的细胞或生物材料移植到受损部位，包括施万细胞、神经干细胞、神经祖细胞或间充质干细胞在内的多种细胞移植疗法都曾进行过测试。

然而，试验过程中人们发现， 在细胞移植过程中主要有两个问题会导致移植失败：一个是不同类型细胞，例如同种异体细胞或异体细胞引发的免疫排斥反应，另一个则是植入的细胞未能成功自发组织形成功能网络。

为了解决免疫排斥的问题，自体诱导多能干细胞是一种可行的方案。从患者组织中获取的体细胞被重新编程为多能干细胞，然后分化成所需细胞系。研究显示，在动物模型中诱导脊髓损伤 2 周后，将分离的诱导多能干细胞衍生而来的神经干细胞，插入到纤维蛋白基质中，这些细胞能够分化并与宿主神经元相互作用形成轴突，修复受损脊柱神经。

这种方法虽然有一定效果，但是在使用过程中，由于细胞-细胞相互作用，或者细胞-基质相互作用，移植的细胞不可避免会与正常组织整合。而由于病理过程中生成的瘢痕组织无法支持神经修复的微环境，因此可能出现大量细胞死亡。

因此，将预先形成的 3D 神经网络插入到损伤部位而不影响瘢痕组织，或可提高治疗效果。但是此前关于工程性功能 3D 神经网络移植模型的探索十分有限。 

3D 打印植入物治愈瘫痪小鼠

Tal Dvir 博士长期致力于 3D 生物打印技术的研究，他也是再生医学公司 Matricelf 的创始人之一。在本研究中，Dvir 博士带领的研究团队开创性使用 3D 生物打印技术，同时打印患者的细胞和细胞外基质，从而生产活的人体组织和器官。

首先，研究人员会采取患者腹部的脂肪组织进行活检。这一组织与人体的其他组织一样由细胞和细胞外基质组成。在将细胞和细胞外基质分离后，研究人员会利用基因工程对细胞进行重编程，使其恢复到胚胎干细胞状态。

随后，研究人员会利用提取的细胞外基质，生产一种个性化的水凝胶，这种凝胶植入后不会引发免疫排斥反应。将培养好的干细胞封装在水凝胶中，可以模拟脊髓胚胎发育过程，随后变成包含运动神经元的 3D 神经网络植入物。 

图 | 治疗示意图（来源：Advance Science）

最后，研究人员在两组动物试验模型，急性脊髓损伤模型已经长期脊髓损伤模型（相当于人类损伤 1 年）中测试新型植入物的功能。 

结果发现，这种新型 3D 神经网络植入物植入后，可以快速修复瘫痪小鼠的受损脊柱。最终， 所有接受移植的急性瘫痪小鼠均恢复了行走能力，而长期瘫痪小鼠模型中也有80%的小鼠恢复了行走能力。

对此，Dvir 博士表示，“全球有数百万人因脊髓损伤而瘫痪，他们的病情仍旧没有有效的治疗方法。很多年轻人的余生注定要在轮椅上度过，且花费大量的金钱。我们的目标是为每个瘫痪的人生产个性化的脊髓植入物，使其受损组织能够再生，而不会产生排斥。”

总的来说，Dvir 博士首创的 3D 打印脊髓组织移植物成功的治愈了因脊髓损伤而瘫痪小鼠，使其能够再次行走。这无疑是一项了不起的科学成就，代表了脊髓再生医学的巨大进步，未来或可为众多脊髓损伤患者带来治愈希望。

据悉， Matricelf 公司现在正在和美国 FDA 进行积极沟通， 准备在 2024 年底之前通过其 3D 打印脊髓植入物进入人体试验。该公司表示，人类距离治愈瘫痪可能只有几年的时间。

参考资料：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202105694 https://neurosciencenews.com/spinal-cord-implant-paralysis-20030/ 

本文来自微信公众号 “学术头条”（ID：SciTouTiao），作者：朱哼哼，36氪经授权发布。

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