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嗅探疾病：未来看病全靠闻？

来源：晰数塔互联网快讯时间：2022年03月30日 15:36

现在是2050年，你该做每月一次的例行体检了。时代变了，你终于不再需要忍受五官科检查、静脉采血，再花费一周的时间来等待验血结果。取而代之的是，护士笑脸相迎满脸笑意地对你说：“现在，医生要闻你了。”然后你被领进与一台巨大计算机相连的密封舱。当你在里面放松休息时，从你的鼻腔和皮肤散发出的易挥发性气味分子，会缓缓地飘进一台精密的人工智能仪，俗称深鼻（Deep Nose）。屏幕后的巨型电脑开始分析这些分子，将它们与已有的庞大嗅觉数据库进行比较。一旦深鼻得到了足够多的气味，它就会将你的气味和那些因系统性疾病而产生的气味进行匹配，并生成一份健康报告。最后，你的私人医生将与你一起查看结果，并规划治疗或调整用药。

这就是阿列克谢·库拉科夫（Alexei Koulakov）研究员对未来医疗卫生服务的一个可能设想。库拉科夫在冷泉港实验室*研究人类嗅觉系统是如何工作的，他从物理学家转行成神经科学家，如今正在努力揭示人类如何感知气味，并根据这些气味“可闻”的特性对数百万易挥发性分子进行分类。他计划将现有的气味编入一个全面的人工智能网络，一旦建成，深鼻能够识别某一个人的特定气味，甚至其他任何值得关注的气味集，无论是用于医疗还是其他目的。气味是人或商品独一无二的标志，因此深鼻也可以帮助边境巡逻，嗅探旅客、货物或爆炸物。库拉科夫说：“它将是一个可以诊断或识别你的芯片，在机场你无需出示护照，只需出示你自己（的气味）。”而医生看病将不费吹灰之力。

*译者注：复制到浏览器以打开链接：https://www.cshl.edu

经同行评议的研究表明，狗狗经过训练后可以闻出某些癌症和结核病的特定气味。但长远来看，人工智能电子鼻可能更加经济有效。

一个人的气味能说明他的健康状况吗？答案是非常肯定的。德米特里·林伯格（Dmitry Rinberg）曾经也是一名物理学家，现在是任职于纽约大学的神经生物学家，他与库拉科夫正在合作研究嗅觉。他说：“空气中分子提供的信息非常丰富，甚至可以让你知道人们昨晚在酒吧喝的是哪种啤酒。” 他补充说，气味可以揭示身体内正在发生的其他事情。“所以我们正试图将这些信息用于基于气味的诊断方法。”

最近的研究发现，包括癌症、结核病和帕金森病在内的许多疾病，可以通过改变人们体味的易挥发性化合物表现出来。我们的身体会释放出特定的代谢产物，一些产物的分子容易挥发，并成为我们体味的一部分，也称为 "气味印记"。当我们生病，或者处于病前状态时，我们的代谢过程就开始以不同的方式运作，释放出不同的易挥发性分子或它们的混合物，我们的气味印记也因此发生变化。库拉科夫说：“这些分子带有关于我们健康状况的信息。”例如，帕金森病患者会产生异常大量的皮脂1 ，这是一种由皮肤表面皮脂腺排出的富含蜡质的生物体液，可以被灵敏的鼻子检测到。深鼻可以从稀薄的空气中获取这一信息，从而让医生更快、更容易地下诊断，这也许还可以免去一些侵入性诊断操作。库拉科夫说：“这将从根本上彻底改变诊断体系。”

希波克拉底、盖勒努斯、阿维森纳和其他古代医生都使用嗅觉来诊断疾病：伤口有股难闻气味，意味着可能有感染；口臭则预示着多种疾病。现在的医生却不再通过嗅闻他们的病人来进行诊断，因为现代社会人类的嗅觉功能普遍不佳，甚至可以说比我们祖先糟糕太多。我们的灵长类祖先约有850种不同类型的嗅觉受体，而在我们身上还在运作的只有350种，尽管通过不同的组合方式，我们能够闻到的气味数量已经足以达到一个天文数字。（其余嗅觉受体则无法运作。库拉科夫打趣道：“它们是我们旧日荣耀的残余。”）与此同时，狗狗约有850种不同类型的嗅觉受体，小鼠约有1100到1200种，所以它们能够分辨的气味种类要多得多——包括那些人类由于机体疾病而产生的气味。

科学家们如今也在利用动物的嗅觉资源来诊断疾病，已有一些通过同行评议的成功案例。最近，来自数个研究机构的一群科学家介绍了他们的合作研究：三只比格犬经过训练后，成功识别有肺癌细胞血样的准确率为97%。2《英国医学杂志》（British Medical Journal）上发表的一项研究指出，狗狗能够通过闻粪便来判断人们是否患有结直肠癌。3 另一篇在《BMC癌症》（BMC Cancer）杂志上发表的论文则表明狗狗可以闻出卵巢癌。4 此外，在撒哈拉以南非洲地区，非洲巨鼠曾被训练闻病人的痰液样本，成为 “结核病诊断师 ”。使用显微镜检测结核病的结果其实很不稳定，准确率在20%到80%间浮动，而通过大鼠鼻子的帮助，成功检出的准确率可提升高达44%。5

- Kirk! Wallace -

然而，使用动物进行诊断的方法也存在一些不足。首先，动物必须接受训练，而训练大量寿命不长的动物既昂贵、耗时，又不一定有效。此外，每当你想让它们闻出另一种疾病的气味时，你就必须再次从头训练所有的动物。林伯格说：“动物在实际诊断中的应用非常有限。”

因此科学家们开始思考使用人工智能电子鼻代替动物的可行性。开发人工智能电子鼻远比训练动物更经济，它们的使用寿命更长，并且可以配置标准软件，定期进行全平台升级。这正是库拉科夫对深鼻的设想——一个集捕捉气味的“鼻子”和解释气味的“大脑”为一体的人工智能电子鼻。当然，这并不是一件容易的事。深鼻需要以人脑的神经机制为模型，但科学家们目前还没有弄清楚人脑如何区分不同气味。

在生物学上，嗅觉行为比我们的视觉能力更复杂，且我们对此了解更少。识别气味是一个精妙而又错综复杂的过程，在这个过程中，化学、生物学和物理学必须像演奏协奏曲一样，同步协调地发挥作用——无论你是在享受玫瑰的芬香，还是捏着鼻子路过一堆狗粪。

在你的鼻腔内，数以百万计的嗅觉神经元正等待着下一个气味分子的光临。这些神经元有着称为纤毛的微小指状突起，它们漂浮在覆盖鼻腔上皮细胞表面的粘液中。神经元的另一端被称为轴突，它们经过颅骨内特殊通道一直向上延伸到大脑，通向因形似洋葱而得名的嗅球。气味分子进入鼻腔后与纤毛结合，神经元将这一信息传递到嗅球，嗅球对其进行解读，从而产生了嗅觉。它还会将这些信号进一步传递至大脑的嗅觉皮层，其神经机制将会决定气味的质量和浓度。

“看”到嗅觉：这张图片显示了一只啮齿动物在闻到戊酸甲酯时的大脑活动。这种油性液体散发出一种果香，常用于香水。大脑神经元内含有萤光蛋白，被气味激活时就会改变颜色，深红色对应更强的神经元活动。

该图由纽约大学神经科学研究所林伯格实验室的中山博史（音，Hirofumi Nakayama）博士提供。

一些分子只与某些特定的受体结合。正是由于这些特定组合，我们才能分辨玫瑰花香或狗粪的气味。但这种看似简单的握手机制仍然迷雾重重。一些科学家支持“立体结合理论”，该理论认为，不同气味分子的特定受体，其立体结构各不相同。其他人则支持 “振动理论”，声称嗅觉受体探测分子的振动频率，并将其“翻译”为气味。库拉科夫说：“立体结合理论认为，嗅觉受体拥有特定形状的结合口袋，一些气味分子能与之结合，而其他分子可能在粘液中继续寻找契合自身的受体。”

且不论哪种理论才是对的，深鼻的制造者目前面临着巨大的挑战。“鼻子”部分需要化学传感器，来模仿神经元的结合作用。这些传感器将与空气中的气味分子相互作用——不管是通过结合还是其他方法——探测它们的存在。随后，传感器将把电信号发送给深鼻的“大脑”，人工智能网络会识别出探测到的分子。库拉科夫设想感受器能像多层网络一样运作，就像生物大脑内神经元对各种气味分子有不同反应一样，以此来识别气味分子内不同的组成部分和化学基团。

幸运的是，研究人员可以看到这种神经元活动在活体大脑中是如何发生的。现代科技让我们可以看到大脑内部，观察哪些嗅觉受体对哪些气味产生反应而被激活。由于这需要进行脑部手术和基因改造，人体实验自然不太现实，而大鼠、小鼠这时就帮了大忙。这便是林伯格实验室正在进行的项目。他们让转基因鼠的嗅觉神经元带有荧光蛋白，当小鼠对某种气味作出反应时，荧光蛋白就会发亮。借助植入荧光蛋白，他们可以穿过大鼠头骨观察到这一过程。林伯格解释说：“我们对小鼠进行基因编码，使它们大脑的嗅球在出生时就带有荧光蛋白，这样就可以看到嗅觉神经元是如何活动。例如，玫瑰香味会激发27、72和112号受体，而狗粪会激发另一种受体组合。但谁知道呢? 我们也可能会发现，玫瑰激活的嗅觉受体实际上和粪便一模一样！”

当小鼠闻到玫瑰、大便、咖啡或是被淋湿的狗狗等各种气味时，不同的嗅觉受体会对此产生反应而被激活。科学家们可以通过系统地收集这些神经元激活模式来积累不同的受体组合代码。类似地，小鼠嗅球内的荧光蛋白当神经元对特定的气味分子产生反应时，这些特定组合就会激活，比如人类在健康或疾病状态下产生的不同代谢物。

库拉科夫认为，疾病可能会像鸡尾酒一样通过混合多种易挥发性分子而表现出来，因此啮齿动物的能力将特别有帮助。它们嗅觉受体的数量是我们的三倍，能闻到更多的混合物，可以帮助训练深鼻闻到从人们身上散发但自己无法察觉的各种气味。类似于大小鼠通过训练可以检测我们的结核病，它们也可以被训练闻出我们的肿瘤，然后研究人员便能够绘制出它们大脑中对不同癌症气味产生反应的确切神经元。库拉科夫说：“一旦我们收集了信息，了解到鼠脑中哪些神经元会被何种气味激活，我们就可以利用这些数据去训练深鼻。这对绘制‘嗅觉图谱’（olfactome）来说至关重要。”

科学仍然还要几十年才能实现电子嗅觉诊断。然而库拉科夫预计，有了神经元能对特定气味发光的小型啮齿动物军团，或许在10年内就可以应用于疾病检测，因为观察它们多彩的神经元反应所需的技术已经出现。但模仿神经元与气味分子结合所需的技术，也就是检测人类代谢物的化学传感器，仍然有待发明。只要完成了这一点，建立一个电子鼻来嗅探健康问题将变得非常容易。库拉科夫说：“或许演化并未让我们学会（用嗅觉）诊断疾病，却使得我们有能力设计出程序来做到这一点。”

原文：

https://nautil.us/the-doctor-will-sniff-you-now-9566/

参考文献

1.Trivedi, D.K., et al. Discovery of volatile biomarkers of Parkinson’s disease from sebum. ACS Central Science 5, 599-606 (2019).

2. Junqueira, H., et al. Accuracy of canine scent detection of lung cancer in blood serum. Federation of American Societies for Experimental Biology 33, 635.10 (2019).

3. Sonoda, H., et al. Colorectal cancer screening with odour material by canine scent detection. Gut 60, 814-819 (2011).

4. Horvath, G., Andersson, H., & Nemes, S. Cancer odor in the blood of ovarian cancer patients: A retrospective study of detection by dogs during treatment, 3 and 6 months afterward. BMC Cancer 13, 396 (2013).

5. Mgode, G.F., et al. Diagnosis of tuberculosis by trained African giant pouched rats and confounding impact of pathogens and microflora of the respiratory tract. Journal of Clinical Microbiology 50, 274-280 (2011).

本文来自微信公众号“神经现实”（ID：neureality），作者：Lina Zeldovich，封面：Morgan Schweitzer，译者：Zetian，校对：玛雅蓝，编辑：Nevaeh，排版：呦呦呦尤，36氪经授权发布。