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有些癌症对男性更致命，是因为Y染色体？

来源：晰数塔互联网快讯时间：2023年10月10日 15:30

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Heidi Ledford

结合了小鼠和人类数据的研究发现，Y染色体可以解释为何有些癌症的男性生存率更低。

两项6月21日发表于《自然》的研究[1，2]研究了对男性侵袭性特别强的癌症：结直肠癌和膀胱癌。一项研究发现，一些细胞丢失掉整个Y染色体（随着男性年龄增长会自然发生），会增加患侵袭性膀胱癌的风险，并可能使膀胱肿瘤逃避免疫系统等检测[2]。另一项研究发现一种特定Y染色体基因在小鼠中会增加一些结直肠癌扩展到身体其他部分的风险[1]。

一些癌症对男性造成的后果比对女性更严重，结肠癌（如图）是其中之一。来源：Steve Gschmeissner/Science Photo Library

综合来看，这两项研究增进了人们的理解——为何那么多癌症更偏向男性，Sue Haupt说，她是澳大利亚乔治全球健康研究院的癌症研究者，未参与这些研究。“越来越明确的是，这是超出生活方式的，”她说，“有遗传因素。”

不只是生活方式

许多非生殖系统癌症在男性中的发病率和侵袭性往往高于女性，长久以来这都被归咎于生活方式。例如，男性更可能吸烟和饮酒。但就算考虑进这些因素，男女在癌症发病率或严重性上仍存在一些差异[3]。

（本文使用“男性”描述有Y染色体的人，但承认并非所有被认同是男性的人都有Y染色体，也并非所有拥有Y染色体的人都认同为男性。）

与此同时，研究者发现Y染色体（通常在男性身上出现）会在细胞分裂过程中自发丢失。随着男性年龄增长，缺乏Y的血细胞比例增加，而这种细胞的大量存在，与心脏病、神经退行性疾病和一些癌症等疾病相关。

为进一步了解这一过程如何影响膀胱癌（一种偏向男性的癌症[3]），西达赛奈医学中心的癌症研究员Dan Theodorescu和同事研究了人类膀胱癌细胞，一些是自发丢失了Y染色体，另一些则是经过CRISPR–Cas9的基因组编辑去除了Y染色体。

研究团队发现[2]，这类癌细胞被移植到小鼠中后，比有Y染色体的细胞更具侵袭性。他们还发现，没有Y染色体的肿瘤周围的免疫细胞倾向于功能失调。

在小鼠中，一种能恢复这些免疫细胞活性的治疗性抗体，对缺失Y染色体的肿瘤比对有Y的那些更有效。研究团队在人类肿瘤中发现了类似的趋势。乌普萨拉大学的遗传学家Jan Dumanski说这一发现“是这个研究最重要的信息”，它提出了治疗这些癌症的更好方法，他没有参与这项研究。称为检查点抑制剂的类似抗体已经在临床中用于治疗某些癌症。

来自Y染色体的风险

在另一项独立研究中[1]，一个在小鼠中研究结直肠癌的团队发现，Y染色体上一个称为KDM5D的基因可能减弱了肿瘤细胞间的联系，帮助细胞脱离并扩散到身体其他部位。当这一基因被删除后，肿瘤细胞变得不那么具有侵袭性，更可能被免疫细胞识别。

得克萨斯大学安德森癌症中心的癌症研究者、研究共同作者Ronald DePinho说，这也提出了一个抗癌疗法的潜在作用目标。“这是个可以用药的靶点。”

这两项发现一个提出了Y染色体在膀胱癌中的保护作用，另一个则是Y染色体基因在结直肠癌中的有害作用，对比之下，凸显了癌症背景的重要性，Theodorescu说。“不是每个肿瘤都有同样的生物学行为。”他说，研究者需要研究失去Y染色体对各种器官和肿瘤类型的影响。

这些背景不仅会因受影响器官而不同，甚至还会因肿瘤在器官中的位置、其他遗传变异存在与否而不同，Haupt说。“不能一概而论，”她说，“当人们把所有数据都放一起，会错失重点所在。”

参考文献：

1. Li， J. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-06254-7 (2023).

2. Abdel-Hafiz， H. A. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-023-06234-x (2023).

3. Jackson， S. S. et al. Cancer 128， 3531–3540 (2022).

原文以How the Y chromosome makes some cancers more deadly for men标题发表在2023年6月21日《自然》的新闻版块上

本文来自微信公众号：Nature Portfolio （ID：nature-portfolio），作者：Heidi Ledford