北大团队成功实现精准删除特定记忆，马斯克脑机接口有望今年人体测试

编者按：本文来自微信公众号“新智元”（ID:AI_era），36氪经授权发布。

来源 | sciencemag等

编辑 | 张佳、啸林

近日，外媒曝出马斯克的Neuralink公司的新进展：其脑机接口设备有望今年就在人体身上进行测试，这意味着人类离上传、下载记忆更进一步。北大团队一项“精准删除特定记忆”的研究登上Science子刊，研究人员利用基因编辑技术，在实验大鼠的脑中实现特定记忆的精准删除。

去年，埃隆·马斯克（Elon Musk）的脑机接口初创公司Neuralink公司发布的脑机接口技术让人震撼。近日，据外媒报道，Neuralink研究已经取得很大进展，其非侵入性设备有望今年就在人体身上进行测试！

此前，Neuralink团队已经开始在老鼠和猴子身上试验这种设备的各种版本，结果令人印象深刻。在旧金山的演讲中，马斯克和他的团队描述了猴子能够用大脑控制计算机的例子。目前他们还没有对人类进行任何测试，团队希望最早在今年获得FDA的批准，并开始人体试验。

为了赋予人类这些“超能力”，马斯克的Neuralink将在人类脑部安装特殊的小工具，创建“直接皮质界面”来上传和下载想法。

简言之，Neuralink将为人脑提供升级，这可能会使我们在拥有人类水平或更高智能的AI面前更具竞争力。而马斯克的终极目标是将人脑下载到电脑中，实现脑机融合，开启“超人认知”的全新时代。

如果这一技术真的在人脑中实现，人脑和电脑将实现互联，这也意味着我们的想法、记忆可以被下载储存，但你愿意尝试吗？

北大团队“精准删除特定记忆”登上Science子刊

 “记忆操纵”一直是科幻小说中的热门话题。

在《盗梦空间》中，小李子扮演的盗梦者成功入侵并改变妻子的记忆，但这记忆最终导向了不可挽回的悲剧——妻子跳楼自杀。

在2005年奥斯卡获奖影片《美丽心灵的永恒阳光》里，男主角在发现前女友删除了两人的痛苦记忆后，也决定删去记忆，换一种角色重新开始生活。

负面记忆能否被直接删除？这已不再只是电影情节了。就在上周，北大神经科学团队在《Science》子刊上发表了一篇通过基因编辑精准删除负面记忆的论文。

当地时间2020 年 3 月 18 日，北京大学神经科学研究所的伊鸣研究员和万有教授团队在《 Science》子刊《Science Advances》在线发表题为《CRISPR-SaCas9系统的开发，用于在大鼠大脑中进行投影和功能特定的基因编辑》“Development of a CRISPR-SaCas9 system forprojection- and function-specific gene editing in the rat brain”的研究论文，研究人员开发出一种新基因编辑技术，在实验大鼠的脑中实现了特定记忆的精准删除。

问题引入：

第一个问题，记忆究竟储存在什么地方？对于特定脑区在瞬时记忆、短期和长期记忆中扮演的角色，目前已经研究得很详细，不过记忆储存的最小单位到底是脑区，神经元还是突触，还在争论之中，现在神经心理学家普遍接受的一种观点是，人类长时记忆的神经基础是神经元突触的持久性改变。

下一个问题便是，记忆可以被编辑与删除吗？在这项突破之前，已有不少科学家做过相关研究，比如用光遗传学技术影响负责短期记忆储存的海马区、采用光线打开或者关闭大脑中神经元组等办法。2019年 7 月，澳大利亚皇家墨尔本理工大学开发出一种受光遗传学技术启发的新型类脑芯片，可模仿大脑存储和删除信息的方式。

简介：

目前已有的基因组编辑技术（CRISPR/Cas9），已经可以有效修饰各种细胞类型（包括神经元）中的基因。但是，大脑的构造极为复杂，即使在同一大脑区域，神经元集合在解剖学或功能上也不统一，而是分为不同的亚群，在具有特定连接或功能特征的神经元亚群中，尤其是在大鼠和非人类灵长类动物中，要实现稳定的基因敲除或基因修饰仍然具有挑战性。条件重组系统已被广泛用于以时空精度研究脑功能，但是动物模型的构建可能是劳动密集型且耗时的，特别是对于转基因大鼠而言。因此，我们需要能够实现对特定神经元群体的基因编辑——这就是这篇文章想要解决的问题。

这篇文章的核心成果就是，科学家开发出了一种新的特定基因编辑技术（一种基于CRISPR-SaCas9系统的技术，并将其与顺行/逆行AAV载体和活性依赖性细胞标记技术结合使用）。为了证明自己技术的成功，他们把内侧前额叶皮质的特定神经元亚群的cbp（CREB结合蛋白）基因成功敲除了，并且证明了这项技术对于揭示记忆的神经元和回路基础方面的重要性。该技术的高效性和特异性可广泛应用于神经电路研究。

开发新基因编辑技术CRISPR-SaCas9

已有的基因编辑系统叫CRISPR-Cas9，利用的核酸内切酶叫Cas9。它可快速，高效，方便地修饰各种细胞类型中的内源基因，从而导致基因变化，从而使得我们可以对大脑中特定基因进行功能分析。它改变了生物科学领域的游戏规则，有人形象地称其为“基因魔剪”。

但它的问题有两个：一，没法处理在复杂的神经元集合中控制扰动、单独处理某个亚群，二，病毒载体的容量有限。面对第二个问题，科学家们找到了Cas9的直系同源物SaCas9，递送载体的容量比Cas9 小 1kb 以上，但基因编辑的效率却基本一样。

为了验证新搞出来的CRISPR-SaCas9（以下用SaCas9指代）也可解决第一个问题，即编辑特定神经元亚群中的靶基因，他们选择了对神经元兴奋性和记忆形成至关重要的CBP作为靶基因（它可产生CREB结合蛋白），在某个神经元亚群中定点敲除它。

他们的验证思路是这样：既然CBP控制记忆形成，如果CBP被定点敲除，那么这个特定神经元亚群所携带的记忆就没有了，这就可以体现在大鼠的行为上。如果观察到大鼠确实丢失了这段记忆，那么就可以证明新技术可以修改特定亚群的基因。

证明过程：精准删除大鼠特定记忆

一.生物学：

1. 实验验证SaCas9在体外可以高效灭活CBP。

2.做实验用SaCas9进入特定神经元中敲除CBP。

3.证实CBP的减少导致学习的消退。

4. 证明SaCas9在成年大鼠成人神经元中具有出色的靶向特异性。

二.行为学：

研究团队在两个不同的实验箱里诱发大鼠对箱子的恐惧记忆，进而将基因编辑技术与神经元功能标记技术结合，通过对特定印记细胞群的基因编辑，精确删掉大鼠对其中一个箱子的记忆，而对另外一个箱子的记忆完好保留。

研究结果：

总的来说，这个研究有两个方向上的突破。1.CRISPR-SaCas9技术可以定点敲除基因。但是这个研究敲除的是一组特定神经元上的相关基因。功能特异性敲除应该是指，在所有细胞中，只敲除正在表达特定蛋白质的细胞的特定基因。

2.这个研究验证了CREB 蛋白质对记忆环路的作用：敲除CREB阻断了长期记忆的形成。记忆分为短期记忆和长期记忆，如果没有干预，就会慢慢从短期记忆转为长期记忆。但是在敲除了特定细胞的CBP后，短期记忆没有办法转化为长期记忆了。

研究意义：

1.该功能特定的CRISPR-SaCas9系统的高效性和特异性可广泛应用于神经环路研究。可为生理、病理条件下的脑功能精确基因组干扰提供强大的策略。

2.可能发现了消除特定记忆的办法，从而为焦虑症，恐惧症和创伤后应激障碍、慢性痛、成瘾等以“病理性记忆”为特征的疾病治疗提供新思路。

《黑衣人2》中的记忆消除器

论文作者之一、北京大学神经科学研究所认知神经科学实验室研究员伊鸣表示：记忆编码与储存很重要，但遗忘负面记忆也同样重要。如果负面记忆过于顽固，有时会带来负担，甚至造成疾病。慢性痛、药物成瘾、慢性应激等疾病，本质上都是患者在经历了疼痛、毒品带来的感觉或压力后，产生了难以清除的、长时间存在的“病理性记忆”。因此，这一系统可能也将为这类疾病的治疗提供新思路。

那么，如果真的可以删除特定记忆，你愿意这么做么？

作者介绍

这篇论文的通讯作者是来自北京大学神经科学研究所的万有教授和伊鸣博士。

万有教授，教育部和卫生部神经科学重点实验室主任、北京大学神经科学研究所所长、北京大学神经生物学系主任。博士学位，博士后学历，教授，博士生导师。科技部“973”项目首席科学家。

主要经历：1985年于河南医科大学医疗系获医学学士学位；1990年于河南医科大学药理教研室获硕士学位，1993年于武汉同济医科大学病生教研室获博士学位，1995原北京医科大学生理教研室博士后出站。1998至2000年美国伊利诺伊大学和新泽西大学访问学者。于北京医科大学和北京大学医学部历任讲师(1996年)、副教授(1997年)和教授(2001)。

研究方向：采用光遗传学、在体多通道记录与神经计算、胞外电生理、单细胞及脑片膜片钳、分子生物学、细胞生物学、形态学、行为药理学等多种方法，从分子—神经元—神经网络—整体不同层面，研究疼痛慢性化的学习记忆、情绪与认知及其调控机制。

伊鸣博士，北京大学神经科学研究所研究员，北京大学百人计划研究员。

学术经历：于北京大学医学部临床医学专业获医学学士学位，英国伦敦大学学院（University College London, UCL）解剖与发育生物学系神经科学专业获哲学博士学位（导师John O’Keefe教授，获2014年诺贝尔生理学或医学奖）。2012年2月入选北京大学青年百人计划，现为北京大学神经科学研究所研究员。

（注：上述个人资料来自北京大学神经科学研究所网站，可能不是最新版，如有偏差请指正）

参考链接：

https://advances.sciencemag.org/content/6/12/eaay6687.full

https://www.smalltechnews.com/archives/107176

http://nri.bjmu.edu.cn/jgydw/xrld/182803.htm

http://nri.bjmu.edu.cn/ktzjj/44190.htm

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